Mutagen je fizička ili kemijska tvar koja mijenja genetski materijal

U genetici, mutagen je fizička ili kemijska tvar koja mijenja genetski materijal, obično DNA , od organizma i na taj način povećava učestalost mutacija iznad prirodne razine pozadine. Kao i mnogi mutacije mogu uzrokovati rak , mutageni su stoga vjerojatno da će biti kancerogeni , iako nije uvijek nužno tako. Nisu svi mutacije uzrokovane mutageni: takozvani "spontane mutacije" nastati zbog spontanog hidrolize , greške u DNK replikacije , popravak i rekombinacije .Otkriće mutagena [ uredi ]
Prvi mutageni biti identificirani su karcinogeni , tvari koje se pokazalo da su povezani s rakom . Tumori su opisane više od 2.000 godina prije otkrića kromosoma i DNA ; u 500 prije Krista, grčki liječnik Hipokrat zove tumor nalik raku karkinos (iz koje potječe riječ "rak" preko latinskog), što znači rakovima. [1] U 1567, švicarski liječnik Paracelsus sugerirao da je nepoznati tvar u minirano rude (identificirati kao radon plina u moderno doba) uzrokovao gubit bolest u rudari, [2] te u Engleskoj, 1761, John Hill napravio prvi izravnu vezu raka kemijskim tvarima primjećujući da prekomjerna uporaba duhan može uzrokovati nosni rak. [3 ] u 1775, Sir Percivall Pott je napisao jedan rad na visoku učestalost skrotuma raka u Dimnjačari i predložio dimnjak čađu kao uzrok skrotuma raka. [4] Godine 1915., Yamagawa i Ichikawa pokazali da ponavljana primjena katran za kunića uši proizvedena zloćudni rak. [5] Nakon toga u 1930 kancerogen komponenta u katran je identificiran kao poliaromata ugljikovodika (PAH), benzo [a] pirena . [2] [6] poliaromatskih ugljikovodika su također prisutne u čađi, što je predložio da bude uzročnik raka više od 150 godina ranije.

Mutagenog vlasništvo mutagena je prvi put pokazao 1927. godine, kad je Hermann Muller otkrio da x-zrake mogu uzrokovati genetske mutacije u voćne mušice , proizvodnju fenotipske mutanti kao i znatne promjene na kromosomima, [7] vidljiv zbog prisutnosti proširene 'polytene "kromosomi u voću letjeti žlijezda slinovnica. [8] Njegov suradnik Edgar Altenburg je također pokazao mutacije učinak UV zračenja u 1928. [9] Muller otišao na korištenje x-zrake za stvaranje Drosophila mutanti koji je koristio u svojim studijama o genetici . [10] On je također pokazalo da X-zrake ne samo da mutiraju geni u voćne mušice, ali također imaju utjecaj na genetski sastav ljudi. [11] Slično djelo Lewis Stadler također je pokazala mutacije učinak X-zraka na ječam 1928., [12] i ultraljubičasto (UV) zračenje na kukuruzu u 1936. [13] učinak sunca ranije zabilježen je u devetnaestom stoljeću, gdje su pronađeni ruralnih vanjski radnici i mornari biti više skloni raka kože. [14]

Kemijski mutageni nije pokazalo da uzrokuje mutaciju do 1940, kada je Charlotte Auerbach i JM Robson utvrđeno da iperit može izazvati mutacije u voćne mušice. [15] Veliki broj kemijskih mutagena su od tada identificiran, posebno nakon razvoja Ames Test u 1970 od strane Bruce Ames da zasloni za mutagena i omogućava preliminarne identifikacije karcinogeni. [16] [17] Rane studije Ames je pokazala oko 90% poznatih karcinogena mogu se identificirati u Ames testu kao mutageni (kasnije studije ipak je dao manji figure), [18] [19] [20] i ~ 80% mutagena identificirani kroz Ames testu mogu biti kancerogeni. [20] [21] mutagena nisu nužno karcinogeni, i obrnuto. Natrijev azid , primjerice, može biti mutageni (i vrlo otrovne), ali to nije pokazalo da su kancerogeni. [22]

Učinci mutagena [ uredi ]
Glavni članak: mutageneza
Mutageni uzrokovati promjene u DNA koji mogu utjecati na transkripciju i replikaciju DNA, koja u teškim slučajevima može dovesti do smrti stanice. Mutagen proizvodi mutacije u DNA, a štetni mutacije mogu dovesti do netipična, oslabljen ili gubitak funkcije za određeni gen, a nakupljanje mutacija može dovesti do raka. Mutageni, dakle, mogu biti i kancerogeni. Međutim, neki mutageni pokazuju njihov mutageni učinak kroz njihove metabolite, a time i da li takvi mutageni zapravo postaju kancerogene može biti ovisna o metaboličke procese u organizmima, a spoj pokazao se mutagen u jednom organizmu ne mora nužno biti kancerogeni u drugom. [ 23]

Različite mutageni djelovati na DNK drugačije. Snažni mutageni može dovesti do kromosomske nestabilnosti, [24] što uzrokuje kromosomske lomovima i pregrađivanje kromosoma kao što su translokacijskim , brisanja i inverzije . Takve mutageni nazivaju klastogena .

Mutageni također može mijenjati DNK sekvencu; promjene nukleinskih kiselina sekvenci mutacijama uključuje ulazak nukleotidnih parova baza i insercije i delecije jednog ili više nukleotida u DNA sekvence. Iako neke od tih mutacija su smrtonosna ili izazvati ozbiljnu bolest, mnogi imaju manje učinke jer oni ne dovode do ostataka promjene koje imaju značajan utjecaj na strukturu i funkciju proteina . Mnogi mutacije su tihe mutacije , uzrokuje nikakve vidljive posljedice na sve, ili zato što se javljaju u ne-kodiranje ili ne-funkcionalnih sekvenci, ili oni ne mijenjaju aminokiselinski slijed zbog tehnološkog viška od kodona .

Neki mutageni mogu uzrokovati aneuploidiju i promjenu broja kromosoma u stanici.

U Ames testu, pri čemu se različite koncentracije kemikalije u testu, krivulja doza-odgovor dobivena je gotovo uvijek linearni, što ukazuje da ne postoji granica za mutageneze. Slični rezultati dobiveni su u studijama sa zračenjem, što znači da ne bi bilo sigurno prag za mutagena. Međutim, neki predložio da niska razina nekih mutagena može potaknuti procesima popravka DNK i zato ne mora nužno biti štetno.

Vrste mutagena [ uredi ]
Mutageni mogu biti fizički, kemijski ili biološkog podrijetla. Oni mogu djelovati izravno na DNA, što uzrokuje izravan oštećenje DNA, a najčešće rezultat u replikacijskom pogreške. Neki, međutim, može djelovati na mehanizam replikacije i kromosomskih particiju. Mnogi mutageni nije mutagen sami po sebi, ali mogu formirati mutagena metabolita kroz stanične procese, na primjer djelovanjem na citokrom P450 sustavu i druge oxygenases kao ciklooksigenaze . [25] Takvi mutageni nazivaju promutagens .

Fizičke mutageni [ uredi ]
Ionizirajućeg zračenja , kao što su X-zrake , gama zrake i alfa čestice mogu uzrokovati DNK lom i druge štete. Najčešći izvori su kobalt-60 i cezija-137 .
Ultraljubičaste zračenja s valnim duljinama iznad 260 nm apsorbiraju snažno bazama, proizvodnju pirimidinskih dimera , što može uzrokovati pogreške u replikaciji ako se ostavi bez korekcije.
Radioaktivni raspad , kao što su 14 ° C u DNA koja se raspada na dušik .
DNA reaktivne kemikalije [ uredi ]

DNK adukt (u sredini) iz mutagenog metabolita iz benzo [a] pirena iz duhanskog dima .
Velik broj kemikalija može izravno komunicirati s DNA. Međutim, mnogi kao PAH, aromatske amine, benzen nisu nužno mutagena sami po sebi, ali putem metaboličkih procesa u stanicama proizvode mutagene tvari.

Reaktivni kisikovi (ROS) - To mogu biti superoksida , hidroksilnih radikala i vodikovog peroksida , te velik broj tih visoko reaktivnih vrsta generiraju normalnim staničnim procesima, na primjer, kao nusprodukti mitohondrijske elektrona , ili lipidne peroksidacije . Kao primjer potonjeg, 15 hydroperoxyicosatetraenocic kiseline, prirodni proizvod staničnih ciklooksigenaza i lipoksigenaze, razgrađuje kako bi se dobilo 4-hidroksi-2 (E), 4--nonenal hidroperoksi-2 (E) -nonenal, 4-okso -2 (E) -nonenal i cis -4,5-epoksi-2 (E) -decanal; ovi bifunkcionalna electophils mutagene u stanicama sisavaca i može doprinijeti razvoju i / ili progresijom raka u čovjeka (vidi 15 Hydroxyicosatetraenoic kiselina ). [26] Broj mutagena može generirati ove ROS. Ovi ROS mogu rezultirati proizvodnjom mnogih baze adukata, kao i DNA stručaka pauze i međuveza.
Deaminating agensi, na primjer dušičnom kiselinom koja može uzrokovati prijelazne mutacije prevođenjem citozin za uracil .
Policiklički aromatski ugljikovodik (PAH), kada je aktiviran u diol-epoksida može vezati na DNA i oblik adukte.
Alkilacijska sredstva kao što ethylnitrosourea . Spojevi prijenos metil ili etil skupinu bazama ili okosnicu fosfatnih grupa. Gvanin kada alkylated može mispaired s timina. Neki mogu uzrokovati DNA umreživanje i lomova. Nitrozamini su važna skupina mutagena nalaze u duhanu, a može biti načinjen u popušenih meso i ribu preko interakcije amina u hrani s nitrita dodano kao konzervansa. Ostali alkilirajuća sredstva uključuju iperit i vinil klorid .
Aromatski amini i amidi su povezane s karcinogeneze od 1895. kada je njemački liječnik Ludwig Rehn promatrane visoku incidenciju karcinoma mokraćnog mjehura kod radnika u njemačkoj sintetskog aromatski amin industriji boja. 2-Acetylaminofluorene prvobitno koristi kao pesticid, ali se također može naći u kuhanog mesa, može izazvati rak mokraćnog mjehura, jetre, uši, crijeva, štitnjače i dojke.
Alkaloid iz biljaka, kao što su oni iz Vinca vrsta [ citat potreban ], on se može prevesti metaboličkim procesima u aktivnu mutagen ili kancerogen.
Brom , a neki spojevi koji sadrže brom svojoj kemijskoj strukturi.
Natrijev azid , An karbonske sol koja je čest reagens u organskoj sintezi i komponenta u mnogim sustavima automobila jastucima
Psoralen kombinaciji s ultraljubičastim zračenjem izaziva DNK unakrsno povezivanje i time kromosoma lom.
Benzen , industrijska otapala i prekursora u proizvodnji lijekova, plastike, gume i sintetičke boje.
Bazne analoga [ uredi ]
Baza analogni , koji se može zamijeniti za DNK baze tijekom replikacije i prouzročiti tranzicijskim mutacija.
Interkalirajući agenti [ uredi ]
Interkalirajući agensi , kao što su etidij bromid i proflavine su molekule koje se mogu umetnuti između baza u DNA, što uzrokuje mutacije pomaka okvira čitanja u replikaciju. Neki, kao što su daunorubicin može blokirati transkripcije i replikacije, što ih čini vrlo otrovne za razmnožavanje stanica.
Metali [ uredi ]
Mnogi metala, kao što su arsen , kadmija , kroma , nikla i njihovih sastojaka mogu biti mutagena, ali oni mogu djelovati, ali preko nekoliko različitih mehanizama. [27] Arsen, krom, željezo, nikal može biti povezana s proizvodnjom ROS, a neke od njih mogu se također izmijeniti vjernost replikacije DNA. Nikal se također može povezati s DNA Hipermetilacija i histona deacetilacije, dok su neki metali kao što su kobalt, arsen, nikal i kadmij također može utjecati na DNK za popravak, kao što su DNA mismatch popravak i osnovnog i nukleotida obnove ekscizijom . [28]

Biološki agensi [ uredi ]
Transposon , dio DNA koji prolazi kroz autonomni fragment preseljenja / množenje. Umetanje u kromosomske DNA poremetiti funkcionalne elemente gena.
Virus - virus DNA se može umetnuti u genom i prekida genetske funkciju. Infektivni agensi su predložili da uzrokuje rak već 1908. Vilhelm Ellermann i Oluf praska, [29] i 1911 od strane Peyton Rous koji je otkrio virus Rous sarkoma . [30]
Bakterije - neke bakterije, kao što su bakterije Helicobacter pylori uzrokuje upalu u kojima se proizvode oksidativni vrsta, što uzrokuje oštećenje DNA i smanjenja učinkovitosti popravka DNA sustava, a time i povećanje mutaciju.
Zaštita od mutagena [ uredi ]

Voće i povrće bogato antioksidansima.
Antioksidansi su važna skupina antikancerogenih spojeva koji mogu pomoći ukloniti ROS ili potencijalno štetnih kemikalija. To može biti prirodno nalazi u voću i povrću . [31] Primjeri antioksidansa su vitamin A i njegovi karotenoida prekursori, vitamin C , vitamin E , polifenoli , i razne druge spojeve. ß-karoten je crveno-narančaste boje spojeva koji se nalaze u povrću poput mrkve i rajčice . Vitamin C mogu spriječiti neke vrste raka inhibiranjem stvaranja mutagenih N-nitrozo spojeva (nitrosamine). Flavonoidi , kao što je EGCG u zelenom čaju , također se pokazalo da su učinkoviti antioksidansi i mogu imati antikancerogena svojstva. Epidemiološke studije pokazuju da prehrana bogata voćem i povrćem povezana s nižim učestalost nekih vrsta raka i duži očekivani životni vijek, [32] Međutim, učinkovitost antioksidativnih suplemenata u prevenciji raka općenito je još uvijek predmet neke rasprave. [32] [33]

Druge kemikalije mogu smanjiti mutagena ili spriječiti rak putem drugih mehanizama, iako za neke precizni mehanizam za njihovo zaštitno nekretnina ne može biti siguran. Selen , koja je prisutna kao mikronutrijent u povrću, je sastavni dio važnih antioksidacijskih enzima, kao što su gluthathione peroksidaze. Mnogi fitonutrijenata može spriječiti djelovanje mutagena; na primjer, sulforafan u povrću poput brokule je pokazala da biti zaštitni protiv raka prostate . [34] Drugi koji mogu biti učinkovit protiv raka uključuju indol-3-karbinol iz križonosan povrća i resveratrol iz crnog vina. [35]

Učinkovita mjera predostrožnosti pojedinac može poduzeti kako bi zaštitili sebe je ograničavajući izlaganje mutagena, kao što su UV zračenja i duhanski dim. U Australiji, gdje su ljudi s blijedom kožom često izložena jakom suncu, melanom je najčešći rak dijagnosticiran u ljudi u dobi od 15-44 godina. [36] [37]

Godine 1981., ljudski epidemiološka analiza Richard Doll i Richard Peto pokazala da pušenje izazvao 30% slučajeva raka u SAD-u. [38] Dijeta Također se smatra da uzrokuju značajan broj karcinoma, a procijenjeno je da je oko 32% raka smrti može izbjeći modifikacijom u prehrani. [39] mutagena identificiran hrane uključuju mikotoksina iz hrane zagađene gljivične izrasline, poput aflatoksina koje mogu biti prisutne u kontaminirane kikirikija i kukuruza, heterocikličke amine generirana u mesu kada kuhani na visokoj temperaturi; PAH u spaljenu mesa i dimljene ribe, kao i na ulja, masti, kruha i žitarica; [40] i nitrozamini generirane iz nitrita koji se koriste kao hrana konzervansa u suhog mesa poput slanine ( askorbata , koji je dodao da suhog mesa, međutim , smanjuje stvaranje nitrosamine). [31] Pretjerano alkohol potrošnja također je povezan s rakom; mogući mehanizmi za njegovu karcinogenosti uključuju formiranje moguće mutagen acetaldehid , i indukciju citokrom P450 sustav koji je poznato da stvara mutagene tvari iz promutagens. [41]

Za određene mutagena, kao što opasnih kemikalija i zračenja, kao i infektivnih agenasa se ​​zna da uzrokuju rak, državnim zakonodavstvima i regulatornih tijela su potrebne za njihovu kontrolu. [ Citat potreban ]

Mutagen testni sustavi [ uredi ]
Mnogi različiti sustavi za otkrivanje mutagen su razvijeni. [42] [43] Animal sustavi mogu točnije odražavaju metabolizam čovjeka, međutim, oni su skupi i dugo trajati (može potrajati oko tri godine završiti), oni su, dakle, ne koristiti kao prvi zaslon za mutagenosti ili karcinogenosti.

Bakterijske sustavi [ uredi ]
Glavni članak: Ames test
Ames test - to je najčešće korišten test, i Salmonella typhimurium sojevi kojima nedostaje histidina biosinteze se koriste u ovom testu. Ispitni provjerava mutantima koji može vratiti na divlji tip. To je jednostavan, jeftin i praktičan početni zaslon za mutagena.
Otpornost na 8-azaguanine u S. typhimurium - Slično Ames testom, ali umjesto obrnutog mutacije, provjerava unaprijed mutacije koje dovode do rezistencije na 8-Azaguanine u soja histidin revertant.
Sustavi Escherichia coli - naprijed i natrag sustava za otkrivanje mutacije su modificirani za korištenje u E. coli . triptofan -deficient mutant se koristi za reverznu mutacije, a galaktoze program ili otpornost na 5-metiltriptofana mogu se koristiti za naprijed mutacije.
Popravak DNA - E. coli i Bacillus subtilis sojevi kojima nedostaje popravak DNA može se koristiti za detekciju mutagena po njihovom učinku na rast tih stanica kroz oštećenja DNA.
Kvasac [ uredi ]
Sustavi slični Ames testu su razvijeni u kvasca. Saccharomyces cerevisiae se općenito koristi. Ovi sustavi mogu provjeriti za naprijed i natrag mutacije, kao i rekombinantne događaja.

Drosophila [ uredi ]
Sex-linked recesivan smrtonosno Test - Muškarci iz soja sa žutim tijela koriste se u ovom testu. Gen žute tijelo leži na X-kromosom. U vinske mušice su hranjeni na dijeti od ispitivane kemikalije i potomstva su odvojeni po spolu. Preživjeli muškarci su prešli s ženke iste generacije, a ako se ne otkrije muškarci sa žutim tijelima u drugoj generaciji, to bi značilo smrtonosnu mutaciju na X-kromosomu dogodilo.

Plant Testovi [ uredi ]
Biljke kao što Zea mays , Arabidopsis thaliana i Tradescantia korišteni su u različitim ispitnim testovima za mutagenecity kemikalija.

Stanične kulture [ uredi ]
Stanične linije sisavaca, kao što su kineskog hrčka V79, stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) stanice ili mišjeg limfoma stanice mogu se koristiti za ispitivanje mutageneze. Takvi sustavi uključuju HPRT testa za otpornost na 8-azaguanine ili 6-tiogvanin i ouabain -resistance (OUA) analizi.

Štakorske primarni hepatociti mogu se također koristiti za mjerenje popravak DNA nakon oštećenja DNA. Mutageni može stimulirati nepredviđeni sintezu DNA koja rezultira u više obojenog nuklearnog materijala u stanicama nakon izlaganja mutagena.

Kromosom kontrolni sustavi [ uredi ]
Ovi sustavi provjerite za velike promjene veličine na kromosomima i može se koristiti sa staničnom kulturom ili u testu životinja. Kromosomi su obojeni i promatraju za bilo kakve promjene. Razmjena sestrinskih kromatida je simetrična razmjena kromosoma materijala između sestrinskih kromatida, a može biti u korelaciji s mutageni ili kancerogeni potencijal kemikalije. U testu mikronukleusa, stanice su ispitani na mikronukleusa, koji su fragmenti ili kromosomi ostavljeni na anafaza, te je stoga test za klastogenih sredstvima koja uzrokuju kromosomske lomovima. Ostali testovi mogu provjeriti za razne kromosomskih aberacija, kao što su kromatida i kromosomskih praznine i brisanja, translokacije, i brojem kromosoma.

Ispitivanja na životinjama sustavi [ uredi ]
Glodavaca se obično koristi u testu životinja . Kemikalije iz testa se obično daju u hrani ili u vodi za piće, ali ponekad dermalne primjene, od želučane sonde ili inhalacijom, a provodi se na većem dijelu životnog vijeka za glodavce. U testovima koji provjeravaju karcinogeni, maksimalno podnošljive doze prvo određena, pa raspon doza se daje oko 50 životinja tijekom zamišljenom životni vijek životinja od dvije godine. Nakon smrti se životinje ispituju znak tumora. Razlike u metabolizmu između štakora i čovjeka međutim znači da je ljudsko ne može odgovoriti na isti način na mutagena, a doze koje proizvode tumora na testu životinja mogu također biti nerazumno visoka za čovjeka, odnosno ekvivalent iznos potreban za proizvodnju tumora u čovjeka može daleko premašuju ono što osoba može susresti u stvarnom životu.

Miševi s recesivnim mutacijama za vidljivim fenotipom se također može koristiti za provjeru mutagena. Ženke s recesivnom mutacije prešli s divljim tipom muškaraca bi se dobio isti fenotip divljeg tipa, i bilo opaziti promjene u fenotipu ukazuje da je došlo do mutacija izazvana mutagen.

Miševi mogu se također koristiti za dominantnih letalnih testovima gdje se prate ranog embrionalnog smrti. Muški miševi tretiraju kemikalijama koje se testiraju, parili sa ženkama, a ženke su zatim žrtvovani prije porodaja i početkom fetalne smrti računaju se u rogove maternice .

Transgenična miša Test upotrebom mišjeg soja zaražen viralnog vektora je još jedna metoda za testiranje mutageni. Životinje se prvo pomiješa s sumnja mutagena, miš DNA se zatim izolira i fag segment oporavila i koristi se za infekciju E. coli. Koristeći slične metode kao plavo-bijeli ekran , ploča formirana sa DNA koja sadrži mutaciju su bijeli, a oni bez su plave.

Korištenje mutagen u terapiji protiv raka [ uredi ]
Mnogi mutageni su vrlo toksični za razmnožavanje stanica i oni se često koristi za uništavanje stanica raka. Alkilirajuće agense kao što su ciklofosfamid i cisplatin , kao interkalirajućih agensa kao što je daunorubicin i doksorubicin mogu upotrijebiti u kemoterapiji . Međutim, zbog svog utjecaja na druge stanice koje su također brzo dijele, oni mogu imati nuspojave kao što su gubitak kose i mučnina. Istraživanje bolje ciljane terapije može smanjiti takve nuspojave. Ionizirajućeg zračenja koriste se u terapiju zračenjem .

Mutageni u fikciji [ uredi ]
Glavni članak: Popis mutagena u fikciji
U znanstvenoj fantastici , mutageni su često predstavljeni kao tvari koje su sposobne u potpunosti mijenja oblik primatelja ili dobivanjem ih velesila. Snažni zračenja su agenti mutacije za superjunaka u Marvel Comics 's Fantastic Four , Daredevil , i Hulk , dok je u Nindža kornjače koncesijom mutagen je kemijska tvar zove mulju, a za Inhumans mutagen je Terrigen magla . Mutageni su također sadržanu u televizijskoj seriji, računala i video igara, kao što su Cyberia , The Witcher , Metroid Prime: trilogije , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , zloglasnog , Command & Conquer , Gears of War 3 i Fallout .